The Binding of Isaac

Het verhaal van The Binding of Isaac is losjes geïnspireerd op de bijbelse geschiedenis met dezelfde naam. Isaac, een kind, en zijn moeder wonen in een klein huis op een heuvel, beiden gelukkig voor zichzelf. Isaac tekent en speelt met zijn speelgoed, terwijl zijn moeder christelijke televisieprogramma's kijkt. Zijn moeder hoort vervolgens een ‚stem van boven‘, die zegt dat haar zoon verkeerd is en gered moet worden. De stem vraagt haar alles kwade van Isaac te verwijderen. Zij gehoorzaamt en neemt zijn speelgoed, tekeningen en zelfs zijn kleren weg. De stem spreekt opnieuw tegen Isaacs moeder en zegt dat Isaac afgesneden moet worden van alles wat kwaad is in de wereld. Zij gehoorzaamt opnieuw en sluit Isaac op in zijn kamer. De stem spreekt nogmaals tegen Isaacs moeder, die goed heeft gedaan, maar twijfelt nog steeds aan haar toewijding, en vraagt om haar zoon te offeren. Zij gehoorzaamt en neemt een slagersmes uit de keuken en gaat naar Isaacs kamer. Isaac, die door een grote scheur in de deur kijkt, begint in paniek te raken. Hij vindt een verborgen luik onder zijn tapijt en springt erdoorheen, net voordat zijn moeder de deur van zijn kamer opent. Isaac hangt vervolgens het papier waarop hij tekende aan zijn muur, wat de titelpagina van het spel wordt. Tijdens de laadtijd van het spel wordt Isaac getoond als een bal, huilend. Zijn gedachten zijn zichtbaar, variërend van afwijzing door zijn moeder en vernedering door zijn leeftijdsgenoten tot een scenario over zijn eigen dood. Het spel heeft 13 eindes, een na elke belangrijke baas.