The Binding of Isaac

A trama de The Binding of Isaac é inspirada livremente na história bíblica com o mesmo nome. Isaac, uma criança, e sua mãe vivem numa pequena casa num outeiro, ambos felizes consigo mesmos, com Isaac desenhando e brincando com seus brinquedos, enquanto sua mãe assiste a programas cristãos na televisão. A mãe de Isaac então ouve «uma voz lá de cima», afirmando que seu filho está corrompido pelo pecado e precisa ser salvo. Pede-lhe que retire tudo o que é mau de Isaac, numa tentativa de o salvar. A mãe obedece, tirando-lhe os brinquedos, os desenhos e até mesmo as roupas. A voz fala novamente com a mãe de Isaac, afirmando que Isaac deve ser separado de tudo o que é mau no mundo. Novamente, a mãe obedece e tranca Isaac dentro do seu quarto. A voz fala mais uma vez com a mãe. Diz que ela fez bem, mas ainda questiona sua devoção, pedindo que sacrifique seu filho. A mãe obedece, pegando um facão da cozinha e indo até o quarto de Isaac. Isaac, observando através de uma grande fresta na porta, começa a entrar em pânico. Ele encontra uma porta disfarçada escondida debaixo do tapete e salta para baixo, logo antes de sua mãe abrir a porta do quarto. Isaac então cola o papel em que estava desenhando na parede, que se torna a tela de título. Durante os pontos de carregamento do jogo, Isaac é mostrado encolhido numa bola, chorando. Seus pensamentos são visíveis, variando entre rejeição pela mãe e humilhação pelos pares até um cenário envolvendo sua própria morte. O jogo apresenta 13 finais, um após cada luta com um chefe principal.