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Infamous spielt in Empire City, einer fiktiven Metropole, die von New York inspiriert ist und aus drei Bezirken besteht: dem Neon District, wo sich die meisten Geschäfte der Stadt konzentrieren, dem Warren, einem Elendsviertel, das von internationalem Schiffsverkehr abhängt, und dem Historic District, dem Standort der Stadtregierung. Jeder Bezirk verfügt über ein eigenes Hochbahnsystem und ein separates Stromnetz. Die Handlung dreht sich um die teilweise Zerstörung des Historic Districts durch eine mysteriöse Explosion, gefolgt von einer viralen Epidemie, die die Bundesbehörden dazu zwingt, die einzige Brücke zum Festland zu versperren. Eine Welle von Gewaltkriminalität überfordert die Polizei, was zum gesellschaftlichen Kollaps führt. Charaktere: Der Protagonist, Cole MacGrath (Jason Cottle), ein Kurier, wird beschuldigt, die Explosion ausgelöst zu haben, die ihm die Fähigkeit verleiht, Elektrizität zu absorbieren und zu projizieren. Sein engster Freund, Zeke Jedediah Dunbar (Caleb Moody), lässt ihn auf seinem Dach unterkommen, obwohl er dessen neue Kräfte mit Neid betrachtet. Trish Dailey (October Moore), Coles Freundin, verlässt ihn wütend nach dem Tod ihrer Schwester Amy, während die meisten Einwohner von Empire City ihn für einen Terroristen halten. Als Cole versucht, mit Zeke die Stadt zu verlassen, wird er von der FBI-Agentin Moya Jones (Kimberli Colbourne) kontaktiert, die ihm anbietet, seinen Namen zu reinwaschen, wenn er ihr hilft, ihren verschwundenen Ehemann, den Agenten John White (Phil LaMarr), zu finden. White war verschwunden, während er eine Gruppe namens First Sons untersuchte, die für die Explosion verantwortlich gemacht wird. Während Cole versucht, im Neon District wieder Ordnung herzustellen, trifft er auf Sasha (Jessica Straus), eine ehemalige Mitglied der First Sons, die wie Cole eine « Conduit » ist – ein Mensch, dem die First Sons übernatürliche Kräfte verliehen haben. Mit ihrer Fähigkeit, durch eine teerartige Substanz die Gedanken anderer zu kontrollieren, hat sie eine Gang namens Reapers gegründet. Gleichzeitig überrennen die Dust Men, eine Armee obdachloser Milizionäre unter der Führung von Alden Tate (ebenfalls Jason Cottle), dem ursprünglichen Anführer der First Sons, der über Telekinese verfügt, den Warren. Kessler (Sam A. Mowry), der wahre Antagonist des Spiels, ist eine geheimnisvolle Figur, die die First Sons kontrolliert und sich besessen für Cole und dessen Kräfte interessiert. Handlung: Obwohl die Grundgeschichte von Infamous unabhängig davon gleich bleibt, ob der Spieler sich für den « Guten » oder « Bösen » Pfad entscheidet, gibt es einige Elemente, die sich je nach Coles Entscheidungen ändern. Bei einer Lieferung im Historic District wird er angewiesen, das Paket zu öffnen. Dadurch aktiviert er eine Vorrichtung namens Ray Sphere, die sechs Stadtblöcke zerstört und ihn fast tötet. Gerettet von Zeke und Trish, lernt er, seine neuen Kräfte zu kontrollieren. Nach einem öffentlichen Einsatz seiner Fähigkeiten, um einen Angriff der Reapers abzuwehren, wendet sich die Bevölkerung gegen Cole, der der Explosion beschuldigt wird, und zwingt ihn, sich zu verstecken. Gemeinsam mit Zeke plant er einen Angriff auf die versperrte Brücke, wird aber von Regierungstruppen überfallen. Von seinem Freund getrennt, trifft Cole auf Moya, die ihn überredet, zurückzukehren und John zu suchen. Mit ihrer Hilfe stellt er die Stromversorgung des Bezirks wieder her, was die Aufmerksamkeit von Sasha erregt, die ihn in ihr unterirdisches Versteck lockt. Cole besiegt sie, doch sie wird von den First Sons entführt, bevor er sie befragen kann. Eingeschlossen im Warren, hilft Cole den letzten Polizisten, gegen die Dust Men zu kämpfen. Alden wird verhaftet und eingekerkert, doch Zekes Inkompetenz ermöglicht es den Dust Men, ihn zu befreien und die meisten Beamten zu massakrieren. Während Alden plant, die Sphere wiederzubeleben, versöhnen sich die beiden und stellen ihn, wobei Zeke schließlich in den Besitz der Sphere gelangt. Nachgegeben seinen Versuchungen, verlässt Zeke Cole und bringt die Sphere zu Kessler. Als Alden einen mörderischen Feldzug Richtung Historic District startet, besiegt Cole ihn endgültig in einer Schlacht auf der Brücke. Bevor er ins Wasser springt, enthüllt Alden, dass Kessler ihn aus den First Sons verbannt hat. White, der sich als NSA-Agent ohne Verbindung zu Moya entpuppt, kontaktiert Cole und erklärt, dass die Ray Sphere dazu designed ist, Bioenergie von tausenden Leben zu absorbieren und sie einem einzigen Nutzer zu übertragen, wodurch dieser zu einem Conduit wird. Während ihrer Suche nach der Sphere fordert Kessler Cole öffentlich heraus, eine Serie von Bombenanschlägen im Bezirk zu stoppen, was ihn zwingt, zwischen dem Retten von Trish oder ihren Kollegen zu wählen. Unabhängig von seiner Entscheidung scheitert Cole daran, Trish zu retten. Entschlossen, Kessler zu bestrafen, verfolgt Cole die Sphere bis zu einem abgelegenen Pier, wo er entscheiden muss, sie zu zerstören oder zu nutzen, um noch mächtiger zu werden. Unabhängig davon setzt die Sphere ihre letzte Energie frei, tötet John und verschwindet dann in einem Wirbel.